高血压是最常见的心血管疾病之一。作为主要危险因素，它可导致脑卒中、冠心病、心功能衰竭、肾脏疾病等，给家庭和社会带来沉重的经济负担。目前研究建议高血压的定义为：在未使用抗高血压药物的情况下，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg；既往有高血压史，目前正在使用抗高血压药物，现血压虽未达上述水平，宜应诊断为高血压。

高血压分为原发性和继发性2类，其中95%的患者病因不明，属于原发性高血压即高血压病；5%患者是由某些确定的病因引起的高血压，属于继发性高血压。原发性高血压的发病机制十分复杂，迄今尚未完全阐明。目前认为，下列因素在原发性高血压发病机制中具有重要作用：

（一）肾脏排钠能力降低

肾脏可通过调节水盐排出和分泌血管活性物质来影响血压。高血压患者有盐敏感型和非敏感型。盐敏感者占高血压人群的30%～50%，这些个体对盐负荷的增压反应显著高于其他个体。盐敏感性原发性高血压的基本发病环节是肾脏排钠的遗传性缺陷。这种缺陷表现为肾小管上皮细胞侧膜Na⁺-K⁺-ATP酶活性增强，导致近曲小管对钠重吸收增加，引起钠水潴留，诱发高血压的发生。动物研究发现，引起酶活性增加的主要原因是adducin蛋白的基因位点发生突变。adducin蛋白是一种细胞膜骨架蛋白，由α和β或α和γ2个亚基组成。正常情况下，adducin能与多种膜蛋白（如离子通道、交换体和离子泵等）相互作用，参与细胞膜离子转运，尤其与多种细胞膜Na⁺转运机制密切相关，如Na⁺-H⁺交换、Na⁺-Li⁺反转运、Na⁺,K⁺,CI^-协同转运及钠泵活性等。当adducin蛋白α亚单位316位酪氨酸（Y）被苯丙氨酸（F）置换，β亚单位529位精氨酸（R）被谷氨酸（Q）置换后，细胞膜骨架发生改变，可促使 Na⁺-K⁺-ATP酶易于镶嵌在细胞膜上，钠水的重吸收增加，引起循环血容量的增多，诱发高血压的发生。

（二）血管内皮细胞功能紊乱

血管内皮细胞不仅是血液与血管组织之间天然的解剖屏障，而且是一个血管活性组分，能够释放出多种舒缩血管的生物活性物质。正常情况下，内源性激动剂刺激内皮细胞产生内皮素收缩血管，而内皮素又刺激内皮细胞产生一氧化氨来对抗内皮素的缩血管效应，两者平衡维持血管的正常张力。一旦该平衡被破坏，则对血管张力产生重要影响。当机体受到高脂血症、动脉粥样硬化、长期慢性缺氧等多种原因的刺激时，动脉内皮细胞合成释放一氧化氮障碍，而凝血酶等内源性激动剂可刺激内皮细胞大量产生内皮素，同时一氧化氮不能相应增加来拮抗内皮素的缩血管效应，结果血管收缩，血管腔变窄，外周阻力增大，于是便诱发高血压的产生。同时，高血压会加重动脉硬化，加重内皮细胞损伤，进而加剧这一对因子失衡状态，形成恶性循环，加重高血压。

（三）胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指组织细胞对胰岛素的敏感性降低，胰岛素产生的生物学效应低于正常水平，因而刺激机体产生大量的胰岛素，引起继发性高胰岛素血症。流行病学调查表明，50%的非肥胖、非糖尿病高血压患者存在高胰岛素血症，而且血压升高程度与胰岛素水平密切相关。目前研究表明，胰岛素抵抗与高胰岛素血症导致高血压可能与以下机制有关，包括增加交感神经系统活性：长期的高胰岛素血症可增加交感神经系统活性，促使儿茶酚胺释放，增加心排血量及收缩血管，导致血压升高；②引起血管活性物质分泌失衡：高胰岛素血症时机体内皮素的生成增加，而一氧化氮的合成减少，血管收缩，血压升高：③增加肾脏对钠的重吸收：高胰岛素血症直接刺激肾小管上皮细胞Na⁺-K⁺-ATP酶活性，加强钠的重吸收同时伴随水的重吸收增加，钠水潴留通过血容量和心排血量增加使血压升高；④影响细胞膜的阳离子转运：胰岛素激活蛋白激酶C并开放电压依赖型的钙慢通道，以剂量依赖方式促使细胞钙内流增加；高胰岛素血症可降低血管平滑肌细胞的钙泵活性，导致细胞内Ca²⁺浓度增加，增加小动脉平滑肌对血管加压物质的反应；⑤胰岛素是强效的生长因子，可直接及间接通过多种生长因子刺激血管平滑肌细胞迁移和增殖，引起动脉壁内膜和中层增厚。

（四）肾素-血管紧张素系统的作用

肾素-血管紧张素系统（RAS）作用机制是，由肾小球入球小动脉的近球细胞合成释放的肾素，作用于肝脏合成的血管紧张素原产生血管紧张素ǀ，后者经血管紧张素转换酶（ACE）作用分解为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ通过与AT1结合可引起下列作用：①收缩血管，AngⅡ作用于外周小动脉壁上的受体引起血管收缩，是形成高血压的重要原因；②增强心肌收缩力，AngⅡ与受体结合后可导致肌浆网释出Ca²⁺，使心肌细胞收缩增强；③水盐代谢作用，AngⅡ作用于肾上腺皮质球状带，刺激醛固酮的合成和分泌，引起钠水潴留。

RAS在原发性高血压中表现为3种类型，即高肾素（20%）、正常肾素（50%）和低肾素（30%）。目前认为，高肾素型高血压与循环RAS的活性有关，正常肾素型和低肾素型高血压除与醛固酮增加、钠水潴留有关外，心脏、肾脏、血管壁等组织通过自分泌和旁分泌产生的RAS也起着重要的作用。

（五）遗传学作用

有证据表明，遗传因素在原发性高血压的发病中起重要作用：①单卵双生子间的血压相关系数为0.55，双卵双生子间为0.25;②双亲血压正常者，其子女患高血压的概率为3%，双亲均为高血压者，其概率为45%;③遗传性高血压大鼠的后代几乎都患高血压。目前认为，以下基因位点发生突变与高血压的发生密切相关：

1.肾素基因 人类合成肾素的基因位于1q32区域，全长12.5kb，共有10个外显子和9个内含子。肾素基因第9外显子的变异G1051A引起氨基酸编码的改变，称为V351I多态。在高血压患者中具有G/G基因型者肾素水平明显高于具有G/A或A/A基因型者，提示第9外显子的错义突变与原发性高血压的发病相关。

2.血管紧张素原基因 人类血管紧张素原（AGT）基因位于1q42-43，由5个外显子和4个内含子构成研究发现AGT基因存在15个核苷酸突变位点，其中最引人注目的是AGT基因位于第二外显子704位核苷酸的胸腺嘧啶T被胞嘧啶C取代，导致编码产物235位蛋氨酸替换成苏氨酸，即M235T突变。AGT基因M235T多态性有3种基因型：T等位基因纯合型（TT型）、M等位基因纯合型（MM型）和杂合型（MT型）。235位碱基及其等位基因碱基是异源组合MT，则样本的血压比MM组合升高10%,TT组合者的血压则升高了20%。

3.血管紧张素转换酶基因 人类血管紧张素转换酶（ACE）基因位于17q23，由26个外显子和 25个内含子组成。由于在16内含子存在或缺失一个287bp片断而有插入（1,insertion）和缺失（D,deletion）多态性存在，在ACE基因的16内含子可能有一个调控基因存在，参与血浆ACE分泌。缺失型失去287bp片段，即失去对ACE基因的调控，使ACE水平增高，导致血管紧张素Ⅱ增高。

4.醛固酮合成酶基因 位于8号染色体的CYP11B，编码2个调节肾上腺皮质激素合成酶：类固醇11β-羟化酶和醛固酮合成酶。该基因突变可导致糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症。患者血清肾素浓度低、醛固酮浓度高，尿中可以检出18-羟基可的松和18-氧化可的松。这是由于醛固酮合成酶基因与11β-羟化酶基因发生非等位交换，形成嵌合体而致病的。这种变异使醛固酮合成酶在促肾上腺皮质激素（ACTH）控制下异位表达于肾上腺束状带，并将皮质醇转化为8-羟皮质醇和18-氧皮质醇，发挥醛固酮样作用，从而引起高血压。

5.β肾上腺素受体基因 定位于10q24-26，含1个外显子，编码477个氨基酸残基。目前研究报道β1-肾上腺素受体基因存在2个单核苷酸多态性，即Ser49Gly和Arg389Gly。Bengtsson等对292名高血压患者和265名健康者进行病例-对照研究，Arg389等位基因频率在高血压组显著高于正常对照组，校正年龄、性别和体重指数后，这一差异仍存在。

6.上皮细胞钠通道基因 上皮细胞钠通道（ENaC）在钠重吸收的限速阶段发挥作用，主要分布在肾脏远曲小管和集合管，因而在维持钠平衡和内环境稳定中扮演重要角色。ENaC由α、β、γ3个同源亚单位组成，ENaC功能异常可导致与血压变化有关的Lidde综合征。Liddle综合征是一种常染色体显性遗传性高血压病。患者临床表现包括高血压，低血钾，代谢性碱中毒，血浆肾素活性受抑制，血浆醛固酮低于正常这是由于编码ENaCβ亚单位的基因发生突变，导致ENaC半衰期延长及数目增多，处于持续激活状态，钠重吸收增加，血容量增加引起高血压。

（六）高血压动物模型

高血压动物模型（animal model of hypertension）分为自发性高血压和诱发性高血压2种动物模型，是开展高血压疾病及其并发症研究所采用的模型。

应用于高血压研究的实验动物选择，虽然有时使用猪、猴、羊等，但常选用的动物是犬和大鼠。犬与人类的高血压有许多相似之处：①高血压早期血压波动大，以后逐渐升高，并维持在高水平；②环境和紧张刺激引起血压明显升高；③高血压发展过程中出现高级神经活动障碍；④部分动物血中儿茶酚胺含量增加。特别是对神经精神性高血压研究,犬极为合适。大鼠的饲养管理、手术和血压测定比其他动物方便，对药物的反应与人类相似，故也常被选用。因兔的血压不够稳定，一般不用。自发性高血压大鼠（SHR）是研究高血压病理、生理和药理较好的模型，因为它和人类的自发性高血压有很多相似之处，表现在：①遗传因素占主要地位；②在高血压早期无明显器质性改变；③病程相似，血压升高随年龄增加而加剧，到6个月时，上升到最高水平；④紧张刺激和大量食盐等环境因素加重高血压的发展：⑤血压上升早期或高血压前期有高血流动力的特征，即血压波动、心率加快、心排血量增加、左心室压力变化速率增加、肾血流量减少等；⑥发生继发性心血管损害，出现心脑肾合并症。降压治疗可防止或减轻病变的进展和合并症的发生。除自发性高血压大鼠（SHR）外，还培育出了遗传性高血压大鼠（GH）、易卒中自发性高血压大鼠（SHRSP）、自发性血栓形成大鼠（STR）、米兰种高血压大鼠等。

实验性高血压通常以刺激中枢神经系统反射性而成，或注射加压物质及分次手术结扎肾动脉，诱发肾原性高血压。不过，要根据实验目的的不同进行选择。

1.自发性高血压症大鼠（spontaneously hypertensive rat,SHR）称为突变系大鼠，又可称为近交系大鼠。其临床症状和病理学变化如下：

(1)SHR大鼠随着月龄的增加，将出现明显的高血压病变和由此引发的各种临床症状。SHR大鼠在6~8周时，血压值达到20kPa（150mmHg）以上，4~5月龄时，血压达到24~28kPa(180~210mmHg)。雄性比雌性血压要高。

(2)SHR大鼠在高血压发病期（6~8周）时，末梢动脉变得狭窄、弯曲，心脏渐渐肥大。心脏肥大是SHR大鼠的特点，以心脏重量对体重比率的增加最为显著。SHR大鼠出生6个月后可发生脑卒中病变（出血或梗死）、心肌梗死和纤维化、细小动脉肥厚或坏死。

SHR大鼠的病态表现与人原发性高血压的病态表现极为相似，高血压的发病率接近100%。SHR大鼠被广泛应用于高血压的发病机制、预防、治疗和诊断等诸多方面研究。

2.诱发性高血压动物模型

（1）肾动脉狭窄性高血压模型：

1）造模机制：狭窄肾动脉可造成肾脏缺血，引起肾小球旁器分泌肾素增多。肾素能使血浆中。a₂-球蛋白（血管紧张素原）变为血管紧张素I，后者又经转换酶（主要存在于肺）的作用变为能使血管收缩的血管紧张素Ⅱ的参与，加重了全身小动脉的痉挛，血压也就更高而持续，形成较持久、恒定的高血压。肾性高血压晚期，高血压维持因素也包括神经血管机制。

2）造模方法：将犬或家兔麻醉后，施行无菌术，打开腹腔暴露肾，找到肾动脉。选用一直的银夹或银环套在肾动脉上。如果是单侧肾动脉狭窄，则应将另一侧肾切除，后一手术在间隔10～12d后进行。

3）模型特点及应用：肾切除手术后数天，血压开始升高，1～3个月后血压上升达高峰，并可长期维持下去。该模型血压升高明显、持久而恒定，较易反映出药物的降压作用。

（2）肾外包扎性高血压模型：

1）造模机制：肾外异物包扎，可致肾周围炎，在肾外形成一层纤维素性鞘膜，压迫肾实质造成肾组织缺血，使肾素形成增加，血压上升。

2）造模方法：大鼠麻醉后，施行无菌术，打开腹腔暴露左侧肾脏，小心地将肾脏与周围组织剥离，将双层乳胶膜剪成X形，绕肾门将肾脏交叉包扎，然后在相对侧切开，暴露右肾，分离后摘除，关腹缝合伤口。

3）模型特点及应用：术后20d，有70%以上的大鼠出现高血压。收缩压一般可升高50%以上。该模型采用大鼠或家兔较为方便、可靠。

（3）听源性高血压模型：

1）造模机制：大灰鼠长时期处于噪声刺激下，可诱发神经源性高血压。

2）造模方法：选用大灰鼠在隔音室中进行。噪声刺激可由电铃或扬声器发出。可随时变换，毋须恒定但噪声干扰须日夜不止，连续数个月。

3）模型特点及应用：大灰鼠正常平均收缩压±标准差为（15±1.1）kPa，噪声刺激3个月后升高至17.3~18.7kPa，有40%动物收缩压可高达21.3kPa。大白鼠与家鼠杂交生的大灰鼠比纯种大白鼠较易引起听源性高血压（图3-2-1，图3-2-2）。