动脉粥样硬化（arteriosclerosis,AS）是严重危害人类健康的一大类疾病，在发达国家中被称为“头号杀手”，是世界范围内的主要死亡原因。它是指动脉粥样硬化病变引发的重要器官血液供应障碍，导致器官功能紊乱的疾病，主要包括冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、动脉粥样硬化性脑血管病、肢体动脉粥样硬化性、肾动脉粥样硬化性、颈动脉粥样硬化性和主动脉瘤等。

（一）病因

AS的发病过程十分复杂，其确切的病因尚未完全阐明，一般认为是多个遗传和环境因素相互作用导致的。目前，公认的重要危险因素主要有:

①血脂异常：血浆总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油、极低密度脂蛋白（VLDL）、载脂蛋白B100增高，高密度脂蛋白（HDL），载脂蛋白AI和AⅡ降低，均会诱发或推动AS的发生和发展；

②高血压：冠心病患者60%～70%有高血压，高血压患者患AS的比例较血压正常人高4倍，且无论收缩压或舒张压增高都重要。高血压导致AS的机制主要在于血流动力学因素对血管内皮细胞的结构和功能造成损伤；

③吸烟：吸烟的人群中冠心病的发病率和病死率较非吸烟人群高2~6倍，且与每日吸烟支数呈正比。吸烟不仅影响AS的发生和发展，还能加速冠状动脉血栓的形成，容易引起心律失常和猝死的发生；

④糖尿病：糖尿病患者AS的发病率较无糖尿病患者高2倍，且发病年龄提前，病情一般也较重。糖尿病引起AS发生的原因主要有高脂血症、高血压、肾病、胰岛素抵抗等；

⑤肥胖，与AS的发生具有明显的相关性，冠心病的发病率随着体重指数的增加而递增，其相关程度在中青年中最高。在肥胖人群中，向心性肥胖（躯干和腹部脂肪过剩）更容易伴发高脂血症、高血压和高胰岛素血症，发生冠心病的比率也更多；

⑥代谢综合征：是一组与代谢紊乱密切相关的疾病。在冠心病患者中，有接近半数的人群都患有代谢综合征，后者会导致机体出现高脂血症、高血压，加速脂质沉积，促进AS的发生。

除了上述几种因素之外，近年来陆续发现和证实了一些新的危险因素，包括：

①高同型半胱氨酸血症：同型半胱氨酸是机体内蛋氨酸代谢的中间产物，其浓度的升高可使发生AS的危险性增加3~4倍。高同型半胱氨酸血症不仅能损伤血管壁的结构，还能促进血小板的黏附，影响凝血系统的功能；

②凝血和纤溶功能异常：大量研究已发现血小板、凝血酶及纤维蛋白原都参与AS的发生和发展过程，此外激活的Ⅶ因子、组织纤溶酶原激活因子、蛋白C等也与冠心病的危险性相关；

③感染和炎症疾病：已有证据证实，炎症的分子标记物C反应蛋白是AS的危险因素，它能够直接损伤局部血管壁，还能通过免疫反应等加速AS的发生；

④氧化应激：氧化应激产生的活性氧与AS密切相关，多种因素（如吸烟、糖尿病等）均可促进体内活性氧的产生，进而促进致炎性基因的表达，并能损伤血管壁，加速泡沫细胞的生成。

此外，还有一些潜在的危险因素（如饮食、年龄和性别、体力劳动，以及心理和社会因素等），自身并非病态，但能够通过潜在的病理性影响参与AS的发生和发展过程。

（二）发病机制

AS的发病机制未完全阐明，近年研究虽有进展，但目前仍然是以多种学说或假说从不同角度来阐述。

1.血栓形成和血小板聚集学说 该学说认为，AS是由动脉内附壁血栓嵌入血管壁引起的，其过程大致如下，动脉内膜损伤导致血小板在该处黏附继而聚集，随后发生纤维蛋白沉积，形成微血栓。血小板聚集后释出一些活性物质。其中血栓烷A2（thromboxane A2,TXA2）能对抗血管壁合成的前列环素（prostacycline,PGI2）所具有的使血小板解聚和血管扩张的作用，而促进血小板进一步聚集和血管收缩；血小板源生长因子（platelet derived growth factor）可刺激平滑肌的细胞增生、收缩并向内膜游移；5-羟色胺和纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor）可刺激纤维母细胞、平滑肌细胞和内皮细胞增生，肾上腺素和二磷酸腺苷可促使血小板进一步聚集，第Ⅷ因子使血小板进一步黏附；血小板第4因子（platelet factor 4）可使血管收缩；纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）使血栓的溶解受到抑制。这些物质使内皮细胞进一步损伤，从而导致LDL，纤维蛋白原进入内膜和内膜下；使单核细胞聚集于内膜，发展成为泡沫细胞；使平滑肌细胞增生，移入内膜，吞脂质；并使内皮细胞增殖，都有利于粥样硬化的形成。

2.炎症学说 该学说认为，机体在高血压、炎症感染、高脂血症等因素的反复作用下，血管内皮损伤，引起单核/巨噬细胞黏附并进入内皮下间隙，同时分泌的各种细胞黏附分子促进血小板、粒细胞等黏附于血管内壁，释放多种活性因子，启动炎症反应，促进AS的发生和发展过程。

3.脂质浸润学说 该学说认为，AS主要是由血浆脂质水平升高引起的。血浆脂质的升高可促进大量脂质，尤其是胆固醇进入动脉壁，并在局部沉积聚集，引起局部巨细胞和平滑肌细胞的集结。这些细胞吞噬脂质后可形成泡沫细胞，同时细胞合成间质增多，血管内膜增厚，导致AS病变形成。

4.损伤反应学说 该学说认为，AS的形成是动脉对内膜损伤的反应。动脉内膜损伤可表现为内膜功能紊乱，如内膜透过增加，表面容易形成血栓，也可表现为内膜的完整性受到破坏。长期高脂血症，由于血压增高、动脉分支的特定角度和走向、血管局部狭窄等引起的血流动力学改变所产生的湍流、剪切应力，以及由于糖尿病、吸烟、细菌、病毒、毒素、免疫性因子和血管活性物质（如儿茶酚胺、5-羟色胺、组胺、激肽、内皮素、血管紧张素等）的长期反复作用，都足以损伤内膜或引起功能变化，有利于脂质的沉积和血小板的黏附和聚集，而形成粥样硬化。

5.单克隆学说 该学说认为，AS的每一个病灶都来源于一个单一平滑肌细胞的增殖，这个细胞是以后增生成许多细胞的始祖。在一些因子（如血小板源生长因子、内皮细胞源生长因子、单核细胞源生长因子、LDL）可能还在病毒的作用下，不断增殖并吞噬脂质，因而类似于良性肿瘤，并形成动脉粥样硬化。

6.其他 与发病有关的其他机制尚有神经、内分泌的变化，动脉壁基质内酸性蛋白多糖质和量的改变（硫酸皮肤素增多，而硫酸软骨素A和C减少），动脉壁酶活性的降低等。这些情况可通过影响血管运动、脂质代谢、血管壁的合成代谢等，而有利于粥样硬化病变的形成。

（三）高血脂和动脉粥样硬化症动物模型

用于高血脂和动脉粥样硬化症动物模型（animal model of hyperlipemia and atheromatosis）的动物种类较多。早期有关动脉粥样硬化症研究选用的动物是鸟类（鸡、鸽等）和兔。鸡和鸽能自发主动脉粥样硬化，主要是形成脂纹期病变。短期饲喂胆固醇，主动脉局部发生病变。因而，在研究该病早期病变时，应用这类动物具有重要价值。兔在饲料诱发的极度高血脂下可发生粥样硬化病灶，但病变的局部解剖学情况与人类不同。另外，兔作为草食动物，与人类的胆固醇代谢不完全一致。

目前，已有多种实验动物被应用于动脉粥样硬化症研究，包括大鼠、小鼠、猪、犬、鸽、火鸡、非人灵长类其中非人灵长类（特别是恒河猴）可发生广泛的主动脉粥样硬化，广泛的心、脑、肾和股等处动脉的动脉粥样硬化症，而且它还是心肌梗死常发的少数动物之一。在病变研究方面，该类动物是动脉粥样硬化研究的良好模型。但是，非人灵长类来源困难，不易获得，野外捕获的遗传背景不清楚，人工繁殖比较困难，每胎只产一仔，饲养管理困难，成本高。

小型猪可自发动脉粥样硬化，在用高脂饲料诱发下，可加速动脉粥样硬化的形成。其病变特点及分布情况都与人类相似，主要分布在主动脉、冠状动脉和脑动脉，由增生的血管平滑肌细胞、少量泡沫细胞、胆固醇结晶、纤维帽和灶性钙化组成。由于小型猪在生理解剖和粥样硬化病变的特点方面接近于人类，近年来常被用作动脉粥样硬化研究的最佳模型。

1.高脂饲料诱发高血脂及动脉粥样硬化症模型

（1）造模机制；在动物饲料中加入过量的胆固醇和脂肪，饲养一定时间后，其主动脉及冠状动脉处逐渐形成粥样硬化斑块，并出现高血脂症。高胆固醇和高脂饮食，加入少量胆酸盐，可增加胆固醇的吸收，如再加入甲状腺抑制药甲基氧嘧啶或丙基氧嘧啶，可进一步加速病变的形成。

（2）造模方法：

1）小型猪：选用Gottigen系小型猪较为理想，用1%～2%高脂食物饲喂6个月即可形成动脉粥样硬化病变。

2）猴：选用3~6岁的恒河猴饲喂高脂饲料（1%胆固醇，8%蛋黄、8%猪油）。1个月后，造成猴的实验性高血脂症，血清胆固醇较正常时升高3.1~3.2倍。

3）兔：选用2kg左右体重，每天喂服胆固醇0.3g，4个月后可形成明显的主动脉粥样硬化斑块；若每天剂量增至0.5g，3个月后可出现斑块，若增至每天1.0g，可缩为2个月。

4）大鼠：饲喂0.5%胆盐、10%蛋黄粉及5%猪油的饲料，喂服7d可形成高胆固醇血症。

5）小鼠：雄性小鼠饲以1%胆固醇及10%猪油的高脂饲料，7d后血清胆固醇增高。

鹌鹑及白卡奴鸽亦可制成动脉粥样硬化症模型。

（3）模型特点及应用：小型猪模型：形成动脉粥样硬化病变特点及分布都与人类近似。

1）猴模型：猴的胆固醇代谢、血浆脂蛋白组成及高脂血症与人相似，是较理想的模型。

2）兔模型：兔是高脂血症及动脉粥样硬化最常用的造型动物，对喂饲胆固醇非常敏感，在短期内便能出现明显的病变，在饲料里加入高脂及和高胆固醇后，可使主动脉斑块发生率达100%。因为兔对外源性胆固醇的吸收率可高达75%～90%，对高血脂的清除能力低（静脉注射胆固醇后高脂血症可持续3～4d），所以只要给予含胆固醇较高的饲料，经2～3个月即可形成明显的动脉粥样硬化。但兔作模型不够理想，主要表现为血源性泡沫细胞增多，且病变分布与人的病变也有差异。

3）大鼠模型：用大鼠建立高血脂及动脉粥样硬化模型，有饲养方便、抵抗力强、食性与人类相近的优点。所形成的病理改变与人类早期者相似，不易形成似人体的后期病变，较易形成血栓。

4）小鼠模型：近年来，随着基因技术将小鼠基因序列的破译，载脂蛋白E（ApoE）等基因缺陷小鼠成为动脉粥样硬化研究的首选动物模型。以往研究表明，ApoE基因缺陷小鼠（ApoE）的损害是脂质条纹和黄瘤样病变，极少发生自然破裂和血栓。近年有研究表明，采用6~8周龄的 ApoE小鼠继喂西方膳食所致的AS模型进行观察，26周后模型组ApoE小鼠主动脉根部可以看到明显的AS斑块形成，泡沫细胞，脂质核心明显，纤维帽薄，局部可见巨噬细胞聚集、血管中膜结构严重破坏、脂质侵蚀、萎缩及钙化等易损斑块的特征。并将其用于易损斑块的药物干预研究。

2.非喂养法诱发高血脂及动脉粥样硬化症模型

（1）免疫诱发模型：将大鼠主动脉匀浆给兔注射，可引起血胆固醇、β-脂蛋白及三酰甘油升高。给兔注射马血清10ml/（kg·次），共4次，每次间隔17d，动脉内膜损伤率为88%，冠状动脉亦有粥样硬化的病变，若同时给予高胆固醇饲料，病变更加明显。

（2）儿茶酚胺诱发模型：给兔静脉滴注去甲肾上腺素1mg/24h，时间为30min。一种方法是先滴15min休息5min后再滴15min。另一种方法是每次点滴5min和休息5min，反复6次。以上2种方法持续2周，均可引起主动脉病变，呈现血管壁中层弱性纤维拉长、劈裂或断裂，病变中出现坏死及钙化。