Molecular Cancer（IF=37.3）

 Abstract

Triple-negative breast cancer (TNBC) stands as the breast cancer subtype with the highest recurrence and mortality rates, with the lungs being the common site of metastasis. The pulmonary microenvironment plays a pivotal role in the colonization of disseminated tumor cells. Herein, this study highlights the crucial role of exosomal LAP-TGF-β1, the principal form of exosomal TGF-β1, in reshaping the pulmonary vascular niche, thereby facilitating TNBC lung metastasis. Although various strategies have been developed to block TGF-β signaling and have advanced clinically, their significant side effects have limited their therapeutic application. This study demonstrates that in lung metastatic sites, LAP-TGF-β1 within exosomes can remarkably reconfigure the pulmonary vascular niche at lower doses, bolstering the extravasation and colonization of TNBC cells in the lungs. Mechanistically, under the aegis of the acetyltransferase TIP60, a non-canonical KFERQ-like sequence in LAP-TGF-β1 undergoes acetylation at the K304 site, promoting its interaction with HSP90A and subsequent transport into exosomes. Concurrent inhibition of both HSP90A and TIP60 significantly diminishes the exosomal burden of LAP-TGF-β1, presenting a promising therapeutic avenue for TNBC lung metastasis. This study not only offers fresh insights into the molecular underpinnings of TNBC lung metastasis but also lays a foundation for innovative therapeutic strategies.

 摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌亚型中复发率和死亡率最高的，肺部是常见的转移部位。肺微环境在播散性肿瘤细胞的定植中起着关键作用。本研究突出了外泌体LAP-TGF-β1，即外泌体TGF-β1的主要形式，在重塑肺血管微环境中的关键作用，从而促进TNBC肺转移。尽管已经开发了多种阻断TGF-β信号通路的策略并在临床上取得了进展，但其显著的副作用限制了它们的治疗应用。本研究表明，在肺转移部位，外泌体中的LAP-TGF-β1可以在较低剂量下显著重新配置肺血管微环境，增强TNBC细胞在肺部的渗出和定植。从机制上讲，在乙酰转移酶TIP60的保护下，LAP-TGF-β1中的非典型KFERQ样序列在K304位点发生乙酰化，促进其与HSP90A的相互作用，随后被运输进外泌体。同时抑制HSP90A和TIP60显著减少了外泌体中LAP-TGF-β1的负担，为TNBC肺转移提供了一个有希望的治疗途径。本研究不仅为TNBC肺转移的分子机制提供了新的见解，而且为创新治疗策略奠定了基础。

 主要结果

 1.外泌体LAP-TGF-β1在肺转移中的作用：外泌体中的LAP-TGF-β1在TNBC肺转移中起到关键作用，能够重塑肺血管微环境，促进TNBC细胞在肺部的扩散和定植。

 2.外泌体LAP-TGF-β1的剂量效应：研究发现，即使在较低剂量下，外泌体中的LAP-TGF-β1也能显著影响肺血管微环境，这表明其在促进肺转移方面具有高效性。

 3.LAP-TGF-β1的运输机制：LAP-TGF-β1通过TIP60介导的乙酰化作用在K304位点发生修饰，增强了与HSP90A的相互作用，从而促进其被运输进外泌体。

 4.HSP90A和TIP60的联合抑制：同时抑制HSP90A和TIP60可以显著减少外泌体中LAP-TGF-β1的含量，这为TNBC肺转移提供了新的治疗策略。

 5.肺血管完整性的破坏：外泌体LAP-TGF-β1能够降低肺内皮细胞中紧密连接蛋白ZO-1的表达，破坏肺血管的完整性，促进血管重塑，为TNBC细胞在肺部的转移提供了有利条件。

 6.TGF-β1的临床相关性：研究利用数据库分析显示，HSP90A和TIP60的高表达与TNBC患者较短的生存时间相关，强调了这些蛋白在TNBC进展中的潜在作用。

 7.治疗策略的潜在影响：通过体外和体内实验，研究表明靶向外泌体LAP-TGF-β1可能是一种有效的治疗手段，有助于抑制TNBC的肺转移。

 8.实验模型的验证：研究通过小鼠模型验证了外泌体LAP-TGF-β1在TNBC肺转移中的作用，为未来的治疗研究提供了可靠的实验基础。

参考文献：Yu P, Han Y, Meng L, Tang Z, Jin Z, Zhang Z, Zhou Y, Luo J, Luo J, Han C, Zhang C, Kong L. The incorporation of acetylated LAP-TGF-β1 proteins into exosomes promotes TNBC cell dissemination in lung micro-metastasis. Mol Cancer. 2024 Apr 25;23(1):82. doi: 10.1186/s12943-024-01995-z.PMID:38664722; PMCID: PMC11044330.