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Abstract

Extracellular vesicles (EVs) are nano-sized, membranous structures secreted into the extracellular space. They exhibit diverse sizes, contents, and surface markers and are ubiquitously released from cells under normal and pathological conditions. Human serum is a rich source of these EVs, though their isolation from serum proteins and non-EV lipid particles poses challenges. These vesicles transport various cellular components such as proteins, mRNAs, miRNAs, DNA, and lipids across distances, influencing numerous physiological and pathological events, including those within the tumor microenvironment (TME). Their pivotal roles in cellular communication make 

EVs promising candidates for therapeutic agents, drug delivery systems, and disease biomarkers. Especially in cancer diagnostics, EV detection can pave the way for early identification and offers potential as diagnostic biomarkers. Moreover, various EV subtypes are emerging as targeted drug delivery tools, highlighting their potential clinical significance. The need for non-invasive biomarkers to monitor biological processes for diagnostic and therapeutic purposes remains unfulfilled. Tapping into the unique composition of EVs could unlock advanced diagnostic and therapeutic avenues in the future. In this review, we discuss in detail the roles of EVs across various conditions, including cancers (encompassing head and neck, lung, gastric, breast, and hepatocellular carcinoma), neurodegenerative disorders, diabetes, viral infections, autoimmune and renal diseases, emphasizing the potential advancements in molecular diagnostics and drug delivery.

摘要

细胞外囊泡（EVs）是纳米级大小的膜结构，分泌到细胞外空间。它们展现出不同的大小、内容物和表面标记物，并在正常和病理条件下由细胞普遍释放。人类血清是这些EVs的丰富来源，尽管从血清蛋白和非EV脂质颗粒中分离它们存在挑战。这些囊泡在距离上运输各种细胞组分，如蛋白质、mRNA、miRNA、DNA和脂质，影响包括肿瘤微环境（TME）在内的许多生理和病理事件。它们在细胞通讯中的中心作用使EVs成为治疗剂、药物递送系统和疾病生物标志物的有希望的候选物。特别是在癌症诊断中，EV检测可以为早期识别铺平道路，并作为诊断生物标志物提供潜力。此外，各种EV亚型作为靶向药物递送工具出现，凸显了它们潜在的临床意义。对于用于诊断和治疗目的的生物学过程的监测，非侵入性生物标志物的需求仍未得到满足。利用EVs的独特组成可以在未来解锁先进的诊断和治疗途径。在这篇综述中，我们详细讨论了EVs在各种疾病中的角色，包括癌症（包括头颈、肺、胃、乳腺和肝细胞癌）、神经退行性疾病、糖尿病、病毒感染、自身免疫和肾脏疾病，强调了分子诊断和药物递送中的潜在进展。

图1. EVs 种类和来源的直观描述。EVs 包裹着一系列生物活性实体，包括蛋白质、核酸和脂质，它们不仅构成结构成分，还带有特定的细胞特征。不同组织来源的细胞利用 EVs 作为细胞间交流的载体，将其释放到邻近的体液中。在人类中，有相当一部分 EVs 来自干细胞。除人类外，从植物到细菌等各种生物体也会积极产生 EVs 并将其释放到周围环境中。

图2. EVs 在体液中富集。该图强调了 EVs 在各种体液中无处不在。液体活检可以无创捕获和分析唾液、乳汁、血液和尿液等体液中的 EVs，是癌症诊断和预后预测领域的前沿技术。EVs 的临床意义还包括监测治疗反应和预测疾病结果。EVs 在生物液体中的广泛存在使其成为完善肿瘤学患者管理的宝贵工具。

图3. 细胞外囊泡在癌症进展中的综合作用。该图描述了细胞外囊泡在各种癌症动态过程中错综复杂的相互作用。通过运输特定的细胞外囊泡相关分子，它们控制着一系列致癌过程，包括 

1、入侵和转移： EVs 中的货物可促进细胞外基质的分解，为癌细胞入侵周围组织铺平道路。EVs 可赋予肿瘤细胞迁移能力，帮助其移动和潜在的转移扩散。

2、血管生成： 通过传递促血管生成因子，EVs 可形成新的血管，从而支持肿瘤的生长和扩张。

3、免疫调节： EVs 可通过影响免疫细胞的行为来调节 TME，从而有可能帮助肿瘤逃避免疫监视。

图4. 肿瘤细胞外囊泡在肿瘤发生过程中的多功能景观。本图详细介绍了癌细胞衍生的细胞外囊泡的多功能活动及其在促进肿瘤发生中的作用。肿瘤衍生的 EVs 包裹着多种生物活性分子，包括 miRNA、特异性细胞因子和癌基因。这些分子成分决定了 EVs 的功能作用。EVs将促进生长的miRNAs和致癌基因输送到邻近的癌细胞，助长其不受控制的分裂和扩张。EVs通过输送特定的miRNAs和蛋白质，促使上皮细胞发生转变，使其具有间充质特性，从而增强其移动性和侵袭性。通过向巨噬细胞等免疫细胞提供特定的免疫抑制细胞因子和 miRNA，EVs 创造了一个有利于肿瘤逃避免疫监视的环境。EVs 与各种基质细胞，特别是癌症相关成纤维细胞（CAFs）和巨噬细胞积极接触。由 EVs 介导的这种细胞串联重塑了肿瘤环境，为癌症进展提供了支持性支架和免疫耐受背景。

图5. 用于抗肿瘤疗法的细胞外囊泡。细胞外囊泡（EVs）因其潜在的治疗应用，尤其是在肿瘤学领域的应用，正逐渐得到认可。由于其固有的循环稳定性和介导横向货物运输的能力，EVs 可被用作载体，装载从化疗药物到肿瘤特异性 RNA 干扰分子等各种治疗药物。EVs具有靶向特定细胞群的天然能力，因此是精确给药的理想介质。EVs可配备特定配体，以靶向不同疾病状态下的恶性细胞，确保治疗药物到达预定部位，并将脱靶效应降至最低。通过对电动生物体进行工程设计，使其显示某些蛋白质，如 PD1 或肿瘤特异性抗原肽，就能将其转化为调节免疫系统的工具。这种策略可以增强人体对癌症的自然防御能力，有可能缓解肿瘤生长，甚至促使肿瘤消退。研究人员已经设计出创新方法，将 EVs 重新用作疫苗平台。通过操纵其含量或表面特性，EVs 可以作为下一代疫苗的候选药物，尤其是针对恶性肿瘤的疫苗。

图 6 细胞外囊泡对疾病进展的病理影响。

a 神经系统疾病。小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞等细胞会释放 EVs，这些 EVs 会运输 Aβ、Tau 和 α-突触核蛋白等神经病理蛋白以及特定的 miRNA。这些 EV 可将这些有害成分扩散到整个大脑，从而可能加速神经退行性过程。此外，某些具有神经毒性的 EV 还能穿过血脑屏障，将其有害物质传播到其他神经元，从而加剧神经功能紊乱。

b 心血管并发症： 发炎或受损的内皮细胞以及炎症细胞产生的 EV 通常会显示细胞粘附分子和促凝血标记。当内皮受损时，这些 EV 就会粘附在血管壁上，有可能导致心肌细胞肥大。值得注意的是，急性冠状动脉综合征（ACS）患者的循环中这些促凝血内皮微颗粒的浓度会升高。随着时间的推移，这些微颗粒会促进动脉粥样硬化斑块的形成，最终可能导致冠状动脉堵塞。

c 糖尿病： 在糖尿病环境中，胰腺内释放的 EV 带有有害的 miRNA 和促炎细胞因子。这些 EV 可通过激活特定的免疫细胞（即 B 细胞和 T 细胞），促使产生胰岛素的 β 细胞凋亡。此外，在 2 型糖尿病（T2D）患者中，这些 EV 可能会降低葡萄糖转运体的功效，从而加重病情。

d 病毒感染与肿瘤发生： 被特定病原体感染的细胞会产生包裹病毒成分的 EVs，从而促进病毒向健康细胞的转移。一些病原体有能力改变 EVs 的内容，导致 T 细胞凋亡等情况，从而有可能促进肿瘤发生。

e 自身免疫性疾病： 生理压力可刺激富含自身抗原、炎症细胞因子和特定遗传因子（如 miRNA、DNA）的 EVs 释放。这些 EV 可与抗体和血小板结合，形成免疫复合物（IC）。然后，这些 IC 会刺激抗原递呈细胞，最终导致自身免疫反应加剧。这种级联反应可导致细胞破坏加剧，这一点可从 RA 中受损滑膜成纤维细胞释放的 EVs 中看出。

f 肾脏疾病与器官相互作用： 全身循环的 EVs 可促进器官之间的交流，它们失调的活动被认为会加剧肾脏损伤和炎症。这些囊泡可能会促进有害的细胞相互作用和炎症反应，从而加剧肾脏疾病。

主要结果

1、EVs的概述：EVs是由细胞分泌的纳米级膜结构，包含多种细胞成分，如蛋白质、mRNA、miRNA、DNA和脂质。EVs在细胞间通讯中起着关键作用，影响许多生理和病理过程。

2、EVs的类型和功能：EVs包括外泌体、凋亡小体和其他亚型，它们可以通过不同的机制影响受体细胞。EVs在肿瘤微环境中的作用尤为重要，它们可以促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸。

3、EVs在疾病中的作用：EVs在多种疾病中都有作用，包括癌症、神经退行性疾病、糖尿病、病毒感染、自身免疫疾病和肾脏疾病。在癌症中，EVs可以作为生物标志物用于早期诊断，也可以作为药物递送系统。

4、EVs的治疗潜力：EVs可以作为治疗剂，例如通过工程化EVs来携带治疗药物，或者作为疫苗来激活免疫反应。在神经退行性疾病中，EVs可以用于传递治疗性分子，如siRNA和药物，以改善疾病症状。

5、EVs的挑战和未来方向：尽管EVs在治疗上具有巨大潜力，但仍存在挑战，包括如何高效地分离和纯化EVs，以及如何实现大规模生产。未来的研究需要解决EVs的标准化生产、质量控制和安全性问题。

6、临床试验：文章提到了一些正在进行的临床试验，这些试验探索了EVs在治疗不同疾病中的应用。

7、结论：EVs是细胞间通讯的重要媒介，它们在多种疾病的发生发展中扮演着关键角色。EVs作为治疗工具具有巨大的潜力，但仍需进一步的研究来克服技术和生产上的挑战。

参考文献：Kumar MA, Baba SK, Sadida HQ, Marzooqi SA, Jerobin J, Altemani FH, Algehainy N, Alanazi MA, Abou-Samra AB, Kumar R, Al-Shabeeb Akil AS, Macha MA, Mir R, Bhat AA. Extracellular vesicles as tools and targets in therapy for diseases. Signal Transduct Target Ther. 2024 Feb 5;9(1):27. doi: 10.1038/s41392-024-01735-1. PMID: 38311623; PMCID: PMC10838959.