诱导性1型糖尿病动物模型

（一）链脲霉素诱导的糖尿病模型

造模原理：链脲霉素（STZ）是一种由链霉菌发酵产生的无色化合物，其化学名为2-desoxy-2-(3-methyl-3-nitrosoureido)-d-glucopyranose。STZ中的亚硝基脲基团具有细胞毒性，能够选择性地破坏多种实验动物（如猴、狗、羊、家兔、大鼠和小鼠）的胰岛β细胞，导致糖尿病的发生。STZ通过诱导自由基损伤β细胞，进而影响胰岛素的合成，引发胰岛素缺乏。在制备1型糖尿病模型时，采用多次小剂量注射STZ可以较好地模拟糖尿病的自然病程，同时减少动物的死亡率。

造模步骤：STZ在水中易溶但极不稳定，易在室温下分解。因此，其水溶液应在低温和pH=4的条件下配制。实验前，可使用0.05mol/L柠檬酸(pH=4.5)配制2%的STZ溶液，并立即使用。STZ的剂量需根据实验动物的种类和品系调整。狗、大鼠和小鼠是常用的实验动物，其中大鼠尤为常见。大鼠的STZ剂量通常为40-75mg/kg，可通过静脉或腹腔注射给药。实验前动物需禁食24小时。小鼠对STZ的敏感性较低，常用剂量为100~200mg/kg。注射STZ后72小时，动物的血糖水平会显著升高，出现多食、多饮、多尿等症状，血糖浓度超过11.1mmol/L即可认为模型成功。此外，小鼠可通过连续5天注射小剂量STZ（35-40mg/kg）来诱导胰岛炎，雄性小鼠对此更为敏感。

模型特性：注射STZ后，动物的血糖水平会经历三个阶段：注射后1-2小时的高血糖期，随后6-10小时的低血糖期，以及24小时后稳定的高血糖期，即糖尿病阶段。STZ处理后，胰腺的病理变化明显，β细胞出现不同程度的变性、坏死和再生。与四氧嘧啶诱导的糖尿病相比，STZ诱导的糖尿病模型血糖升高和酮症较为温和。

模型应用：该模型适用于研究糖尿病的发病机制、病理生理变化以及药物治疗效果，常用于筛选和研究治疗糖尿病的中药。

（二） 四氧嘧啶诱导的糖尿病模型

造模原理：四氧嘧啶是一种β细胞毒素，能够通过产生超氧自由基选择性地损伤动物的胰岛β细胞，导致细胞DNA损伤和多聚ADP核糖体合成酶活性增强，进而消耗NAD并影响mRNA功能，减少胰岛素的合成，引发实验性糖尿病。

造模步骤：四氧嘧啶易溶于水和弱酸，但其水溶液不稳定，易分解。因此，应在实验前配制。根据动物的敏感性和给药途径，四氧嘧啶的剂量有所不同。静脉注射是最常见的给药方式，也可以采取腹腔注射和皮下注射的方法。四氧嘧啶的剂量范围较大，其半数致死量是糖尿病剂量的4-5倍。常用的剂量为150~200mg/kg的腹腔注射或40-100mg/kg的静脉注射。

模型特性：四氧嘧啶注射后，动物的血糖水平会经历三个阶段：注射后2-3小时的初期高血糖，随后6-12小时的低血糖期，以及24小时后的持续性高血糖期。β细胞在这一过程中会出现不可逆的坏死。四氧嘧啶糖尿病的严重程度取决于剂量和动物种类。大剂量可能导致β细胞完全破坏，引发严重糖尿病甚至死亡。

模型应用：该模型适用于研究糖尿病的发病机制、病理生理变化以及药物治疗效果，常用于筛选和研究治疗糖尿病的中药。

诱导性2型糖尿病动物模型

造模原理：2型糖尿病是遗传和环境因素共同作用的结果，通常伴有血脂异常。目前，最常用的2型糖尿病模型是通过药物诱导。例如，通过小剂量STZ注射造成胰岛β细胞轻度损伤，然后喂养高热量饲料引起肥胖和胰岛素抵抗。或者先用高糖高脂饲料喂养大鼠一个月，诱导出胰岛素抵抗后再注射小剂量STZ，诱发高血糖。高糖食物可引起高胰岛素血症，而高脂肪食物可导致胰岛素分泌功能减退和糖耐量降低。高糖高脂饮食可能通过提高血清甘油三酯和游离脂肪酸水平，抑制糖的储存，进而诱发胰岛素抵抗。

造模步骤：选择体重约250g的雄性或雌性Wistar大鼠，注射STZ 25~30mg/kg，2~3周后进行葡萄糖耐量测试，挑选出糖耐量异常的个体，喂养高脂饲料10-18周。期间，定期测量摄食量、体重、血压、非禁食血糖、血浆胰岛素、甘油三酯和胆固醇水平，并进行胰岛素抑制试验以评估胰岛素敏感性。

模型特性：小剂量STZ和高脂饲料喂养是建立该模型的关键。这种方法诱导的2型糖尿病模型症状和发病机制与人类2型糖尿病非常相似，具有实验周期短、成本低、成模率高等优点。

模型应用：该模型可用于研究2型糖尿病的发病机制和防治方法，特别适合研究糖尿病血管并发症。

转基因2型糖尿病动物模型

造模原理：2型糖尿病是多基因遗传疾病，涉及多种机制。为了研究单个基因在2型糖尿病中的作用，可以采用基因敲除或过表达的方法建立模型。

GK/IRS-1双基因敲除小鼠：通过替换小鼠葡萄糖激酶基因外显子，制备出GK^－/－小鼠。IRS-1^－/－小鼠表现出胰岛素抵抗，但糖耐量正常。两者杂交产生的GK/IRS-1双基因敲除小鼠表现出2型糖尿病症状。

IR^+/-/IRS-1^+/-双基因敲除杂合体小鼠：单个基因敲除杂合体小鼠无明显症状，但40%的双基因敲除杂合体小鼠4-6个月后可发展为显性糖尿病。

MKR转基因小鼠：这类小鼠的骨骼肌胰岛素样生长因子-1受体功能缺失，导致胰岛素受体功能缺失，表现为胰岛素抵抗和高血糖。

模型特性：GK/IRS-1小鼠模型具有葡萄糖耐量减退和胰岛β细胞及肝细胞葡萄糖敏感性降低的特点，适合进行糖尿病科研。IR/IRS-1双基因敲除杂合体小鼠和MKR转基因小鼠模型发病快、操作简单、存活率高。

模型应用：GK/IRS-1双基因敲除小鼠可作为研究MODY（青春晚期糖尿病）的模型。IR/IRS-1双基因敲除杂合体小鼠和MKR转基因小鼠可用于研究2型糖尿病的发病机制和防治方法。